Er wurde 1959 in Puerto Rico geboren. Im Alter von sechs Jahren zog Calderon mit seiner Familie nach New York, wo er in den Straßen der Lower East Side und Spanish Harlem aufwuchs. Nach einigen Jahren am College meldete er sich freiwillig zur US-Armee und diente als Infanterist im Ausland. Zurück in den USA verfolgte Calderon das Ziel einer Schauspielkarriere. Er begann seine Laufbahn am New Yorker Theater und gewann einen Obie Award für seine Darstellung in „Blade to the Heat“ am Public Theatre. Seine bekannteste Broadway-Rolle spielte er an der Seite von Robert De Niro in „Cuba and His Teddy Bear“. Calderon trat auch Off-Broadway in Stücken wie „Requiem for a Heavyweight“ und „Divine Horsemen“ auf und verkörperte Achilles in der Produktion „Troilus und Cressida“ des New York Shakespeare Festivals im Central Park. Er ist Gründungsmitglied des Touchstone Theatre, des American Folk Theatre und der Labyrinth Theatre Company. Calderon war ursprünglich für die Rolle des Jules Winnfield in „Pulp Fiction“ vorgesehen; die Rolle ging jedoch an Samuel L. Jackson. Samuel Jackson sagte Tarantino, er habe einen Fehler gemacht, indem er ihn nicht für Reservoir Dogs besetzt hatte. Tarantino stimmte ihm zu und erzählte ihm, er schreibe gerade an einem Drehbuch und habe eine Figur, die er speziell für Jackson geschrieben habe. Calderon hatte beim ersten Lesen eine bessere Leistung gezeigt als Jackson, und Tarantino zog ernsthaft in Erwägung, ihn als Jules Winnfield zu besetzen. Calderon spielt den Barkeeper Paul in einer Dialogszene zwischen Butch Coolidge und Marsellus Wallace. Calderon war außerdem Co-Autor von Abel Ferraras Krimidrama Bad Lieutenant aus dem Jahr 1992 mit Harvey Keitel in der Hauptrolle. Calderon spielte in The Last Castle und dem von der Kritik gefeierten Independentfilm Girlfight. Zu seinen über drei Dutzend Filmen zählen außerdem Out of Sight, Cop Land, Four Rooms, Pulp Fiction, Bad Lieutenant, Die Firma, The Addiction, Q & A, Sea of Love, Clockers und King of New York. Darüber hinaus hatte er zahlreiche Gastauftritte in Fernsehserien, darunter wiederkehrende Rollen in „Dream Street“, „Law & Order“ und „Miami Vice“. 2010 wird Calderon die Hauptrolle des Geschäftsmanns in Sanzhar Sultanovs Krimidrama „The Story“ übernehmen.